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Revista de la Facultad de Medicina

versión impresa ISSN 0798-0469

RFM v.25 n.2 Caracas dic. 2002

 

CEFALOSPORINAS. DE LA PRIMERA A LA CUARTA GENERACIÓN

KB Rivas1, MA Rivas2, EL Dávila2 y M Rodríguez3.

  1. Médico rural. Ambulatorio de Fila de Mariches. Edo Miranda.
  2. Médico Rural. Clínicas móviles de Miranda.
  3. Instructor por concurso de la Cátedra de Farmacología, Escuela "Luis Razetti", Facultad de Medicina, U.C.V.

RESUMEN:

    Las cefalosporinas son antibióticos similares a las penicilinas pero resultan más efectivas porque han mostrado tener una mejor resistencia contra las B-lactamasas. Dichos antibióticos se obtienen del ácido 7-ACA el cual al ser modificado ha dado origen a cuatro generaciones bien diferenciadas y actualmente se esta ensayando producir cefalosporinas de acción dual enlazando quinolonas a la posición 3’ de la cefalosporina, lo cual resulta en un aumento de su actividad contra bacterias gram negativas y positivas las cuales tienen como mecanismo de resistencia al antibiótico la hidrólisis del anillo beta-lactámico por inducción cromosomal de B-lactamasas tipo I. En la actualidad se esta estudiando un nuevo grupo de estos antibióticos entre las que se encuentran el cefozopran, cefpiramide, E 1100, FK 037 y DQ-2556 y han mostrado buenos resultados en el manejo de infecciones por gérmenes gram positivos y negativos especialmente en los casos de procesos nosocomiales en los que otros antibióticos han visto su uso limitado.

Palabras Clave: Antibioticoterapia, Antimicrobianos, Cefalosporinas.

ABSTRACT:

    Cephalosporins are antibiotics that one similar to penicilim but cephalosporins are more effective because they have shown a better resistance against B-lactamics. These B-lactamics are obtained from 7-ACA acid. As a result of its modification it has originated four different generations of antibiotics. Actually there are many clinical trials in progress in order to produce dual action cephalosporin tie with quinolones to the cephalosporin 3‘ position that results in increase its activity against gram + and – bacteries which has a antibiotic defense mechanism, the B-lactamic ring hidrolisis through cromosomal of B-lactamases called type I. At this time there are many clinical studies in progress in order to find the new generation of those antibiotics such as cefozopran, cefpiramide, E1100, FK 037 and DQ-2556 which has shown positive results against gram positive and negative bacteries specially in nosocomial processes in which other antibiotics have shown their limited use.

Key Words: Antibiotic therapy, Antimicrobians, Cephalosporins.

INTRODUCCIÓN

    Las Cefalosporinas son antibióticos Beta-Lactámicos muy parecidos a las penicilinas, sólo que estas tienen la ventaja sobre los primeros. Al igual que las penicilinas actúan inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana. En la actualidad siguen siendo una gran herramienta para el tratamiento de infecciones por gérmenes Gram positivos y Gram negativos, sobre todo si son productores de beta-lactamasas, ya que estos antibióticos han mostrado tener una buena resistencia a estas enzimas.

RELACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICA-ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA

    Las cefalosporinas C, N y P se obtuvieron del Cephalosporium, siendo la C la base de las nuevas cefalosporinas. A partir de ella se obtiene el ácido 7-aminocefalosporánico (7-ACA), que ha sido modificado con diferentes cadenas laterales, dando lugar a tres generaciones bien diferenciadas y a una cuarta que se está iniciando en la actualidad (Tablas 1 y 2). Las variaciones introducidas en C7 del 7-ACA modifican su actividad antibacteriana, la sustitución en posición 3 del anillo dihidrotiazínico origina modificaciones de carácter farmacocinético, y la presencia del grupo metiltiotetrazol en la posición 3 del anillo dihidrotiazolidínico está relacionado con efectos adversos concretos: alteraciones de la coagulación e intolerancia al alcohol. Las moléculas con un grupo metoxi en posición 7 del 7-ACA constituyen el grupo de las cefamicinas, que la mayoría de los autores no han reconocido como independiente. Se está ensayando producir cefalosporinas con efecto antibacteriano dual, las cuales resultan químicamente estables y han demostrado tener una gran actividad contra un amplio número de bacterias gram-positivas y gram-negativas. Estas cefalosporinas de acción dual se crean enlazando quinolonas (ejemplo: ciprofloxacina) a la posición 3’ de la cefalosporinas a través de un enlace ester, a una función carbonato o a una unión a través de un nitrógeno cuaternario(1,2).

MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA EN LAS CEFALOSPORINAS

    Las bacterias logran hacerse resistentes a las cefalosporinas por diferentes mecanismos, estos pueden deberse a la incapacidad del antibiótico para llegar al sitio donde ejerce su acción, o por cambios que sufren las proteínas de unión, las cuales son blanco de las cefalosporinas, y por lo tanto disminuye enormemente la afinidad del antibiótico a estas proteínas o no logran ligarse a estas. Si el antibiótico se une sólo con una enzima a la que inactiva, una mutación en dicha enzima puede llevar a la resistencia, por ejemplo: alteraciones en 2 proteínas de unión -PBPs- (1A y 2X), hacen que la afinidad de las cefalosporinas disminuya y esto es suficiente para lograr que se produzcan neumococos resistentes a las cefalosporinas de tercera generación, ya que las otras PBPs de alto peso molecular tienen una inherente baja afinidad, sin embargo, esta no es aparentemente una causa común de resistencia, ya que la mayoría de estos antibióticos se unen a varias proteínas de unión diferentes(2,3).

    La forma de resistencia más común de las cefalosporinas es debido a la destrucción de las mismas por hidrólisis del anillo beta-lactámico. Algunos microorganismos gram-positivos liberan grandes cantidades relativas de beta-lactamasas; la localización de sus enzimas en el espacio periplasmático puede determinar de forma más efectiva su capacidad para destruir cefalosporinas cuando se difunden a sus blancos en la membrana interna. Las cefalosporinas, sin embargo, tienen una sensibilidad variable a las beta-lactamasas. Por ejemplo, agentes de primera generación como la cefazolina es más susceptible a la hidrólisis por parte de las beta-lactamasas del Staphylococcus aureus que la cefalotina. Cefoxitina, Cefuroxime y Cefalosporinas de tercera generación son más resistentes a la hidrólisis por Beta-lactamasas producidas por bacterias gram-negativas que las cefalosporinas de primera generación. Las cefalosporinas de tercera generación son más susceptibles a la hidrólisis por inducción cromosomal de Beta-lactamasas tipo I. La inducción de estas Beta-lactamasas tipo I ha ido en aumento, al tratar infecciones causadas por bacilos gram-negativos aerobios (ejemplo: P. aeruginosa, Enterobacter sp, Serratia, entre otras), con cefalosporinas de segunda y tercera generación e imipenem y por tanto ha crecido la resistencia hacia las cefalosporinas de tercera generación.

    Las cefalosporinas de cuarta generación son pobres inductoras de Beta-lactamasas del tipo I y por tanto son menos susceptibles a la hidrólisis por estas Beta-lactamasas en relación a las de tercera generación. Algunas cepas bacterianas resultan resistentes a pesar de no poder producir la hidrólisis de los antibióticos Beta-lactámicos y por otro lado, bacterias productoras de Beta-lactamasas que son capaces de destruir a las cefalosporinas resultan susceptibles a estas. Por lo que podemos inferir que no siempre existe correlación entre resistencia a las Beta-lactamasas y capacidad antibacteriana.

CLASIFICACIÓN DE LAS CEFALOSPORINAS

    Estos preparados se clasifican según su generación, (Tabla 1); los miembros de una misma generación comparten una actividad antibacteriana similar. El uso de los antibióticos de las últimas generaciones, con un amplio espectro, se ha acompañado de la aparición de bacterias con una resistencia clínicamente significativa, sobre todo en el caso de Enterobacter, Pseudomonas Serratia y especies de Citrobacter.

    Las cefalosporinas de primera generación son para administración oral y parenteral. Las orales son llamadas fenilglicinas o derivados hidroxifenilglicinas que incluyen la cefalexina, cefadroxilo y cefradina(4); entre las parenterales se cuenta con la cefalotina, cefazolina, cefradina (administración oral también) y cefapirina. Este grupo de antibacterianos incluye sustitutos de la penicilina G que son resistentes a las penicilinasas de los Staphylococcus, por tanto tienen una buena actividad contra bacterias aerobias gram-positivas (con excepción de Enterococos, Staphylococcus resistentes a la meticilina, Staphilococcus epidermidis y pneumococos resistentes a penicilina), y algunos organismos gram-negativos adquiridos en la comunidad (P. mirabilis, E. coli, Klebsiella pneumoniae y Moraxella catarrhalis)(5).

    Las cefalosporinas de segunda generación ofrecen una cobertura mayor frente a los bacilos gramnegativos que las de primera generación. Todas estas cefalosporinas tienen actividad contra la mayoría de los microorganismos destruidos por agentes de la primera generación, pero su cobertura es más extensa ya que incrementan su actividad contra microorganismos gram-negativos, en especial tres: Haemophilus influenzae y Neisseria sp. Existe un subgrupo entre estos agentes, los cuales son cefoxitina -es la más potente del sub-grupo- cefotetan y cefmetazole que son activos contra el grupo de B. fragilis. Con excepción de la cefuroxima, las cefalosporinas de segunda generación no deben administrarse en meningitis. Estas, al igual que las de primera generación se dividen en orales y parenterales. Las primeras son llamadas también ésteres-prodrogas e incluyen al Loracarbef (que a pesar de ser una droga fenilglicina, se puede clasificar como de segunda generación por sus propiedades antibacterianas), cefaclor, cefuroxime axetil y cefprozil(4). Las segundas son el cefamandol, cefonicid, cefoxitina, ceforinida, cefuroxime, cefotetan y el cefmetazole(6,7,8).

    Las cefalosporinas de tercera generación suelen resultar más eficaces in vitro frente a los bacilos gramnegativos y frente a los cocos grampositivos (excepto S. Aureus) que los fármacos de primera y segunda generaciones. Las cefalosporinas de tercera generación son el tratamiento de elección en la meningitis por bacilos gramnegativos y se utilizan también para combatir otras infecciones por bacilos gramnegativos. Todo este grupo de tercera generación son extremadamente activas contra la mayoría de las bacterias gram-negativas (excepto Enterobacter y Citrobacter) incluyendo las mencionadas anteriormente, es decir, las Enterobacteriaceae y otros organismos entéricos y Serratia marcescens, y también contra bacterias productoras de Beta-lactamasas. La ceftazidime y el cefoperazone son activas contra Pseudomonas aeruginosa, pero son menos activas que otros agentes de tercera generación contra cocos gram-positivos. Estos antibióticos no están indicados en la profilaxis quirúrgica de rutina. Al igual que en los grupos anteriores hay parenterales y orales. Cefixime, cefdinir, cefpodoxima proxetil y ceftibuten son las orales y cefoperazone, ceftazidime, moxalactam, cefotaxime, ceftizoxime, cefmenoxime y ceftriaxone son parenterales. Las últimas cinco son aminotiazolil-iminometoxi-cefalosporinas.

    Las cefalosporinas de cuarta generación de incluyen el cefepime y el cefpirone -ambas de administración parenteral- tienen un extenso espectro de acción comparadas con las de tercera generación y tienen una gran estabilidad contra Beta-lactamasas mediadas cromosomalmente y por plásmidos, además de poca o ninguna capacidad para inducir la producción de Beta-lactamasas tipo I(2). Cubren Enterobacter y Citrobacter y tiene particular uso terapéutico en el tratamiento de infecciones debidas a bacilos aerobios gram-negativos resistentes a cefalosporinas de tercera generación con lo cual se logra su erradicación y tienen mejor actividad contra algunos gram-positivos(24).

    Actualmente se encuentran en estudio un nuevo grupo de cefalosporinas inyectables, las cuales incluyen el cefozopran, cefpiramide, E 1100, FK 037 y DQ-2556. Esta última ha resultado más activa que el cefepime pero menos activa que el cefpirone contra bacterias gram-positivas, además de ser el compuesto más activo contra los miembros de las Enterobacteriaceae, (Tabla 1).

Tabla 1: Clasificación de las cefalosporinas.

Generación

Parenterales

Orales

Primera

Cefalotina

Cefazolina

Cefradina

Cefapirina

Cefalexina

Cefadroxilo

Cefradina

Segunda

Cefamandol

Cefonicid

Cefoxitina

Cefuroxime

Cefotetan

Cefmetazole

Ceforanide

Ceforinida

Loracarbef

Cefaclor

Cefuroxime axetil

Cefprozil

Tercera

Ceftazidime

Cefotaxime

Ceftriaxone

Ceftizoxime

Cefoperazone

Moxalactam

Cefmenoxime

Cefixime

Ceftibuten

Cefdinir

Cefpodoxima proxetil

Cuarta

Cefepime

Cefpirone

Cefpiramide

Cefozopran

E 1100

FK 037

DQ-2556

TABLA 2: Cefalosporinas disponibles en Venezuela

  Nombres comerciales Presentación
Cefaclor Ceclor, cefixim, ceclor AF. Cápsulas de 250, 500 mg.

Suspensión de 125 y 250 mg/5ml.

Tabletas LP de 500 mg.

Cefadroxilo Bidroxyl, cedroxim, cefadril, cefadroxilo, droxifan, droxil, fadrox. Cápsulas de 500 mg.

Suspención de 125 y 250 mg/5ml.

Frasco ampolla de 0.25, 0.5 y 1gr

Cefalexina Bidocef, cefalexina, cefaloga,

ceporex, keford

Cápsulas de 250 y 500 mg.

Suspención 125 y 250 mg/5ml.

Granulado para jarabe 250 mg/5ml.

Tabletas de 500 mg

Cefalotina Cefaciclina, cefalotina, keflin. Frasco - ampolla de 1 gr.

Frasco - vial con 1 gr.

Cefamandol Cefamandole, difenal, mandokef. Frasco - ampolla de 0.5, 1 y 2 gr.
Cefazolina Cefacidal, cefazolina, kefzol. Frasco - ampolla de 0.25, 0.5 y 1 gr.
Cefixime Cefaspan, longacef. Cápsulas de 400 mg.

Suspensión 30, 60 y 100 mg/5ml

Comprimidos de 400 mg.

Cefoperazone Cefobid, cefoper, ortosep, sulperazon. Frasco - ampolla de 1 y 1,5 gr.

Frasco - vial de 1 gr

Cefotaxime Balticina, cefotaxima, claforan. Frasco - ampolla de 500 y 1000 mg.

Frasco - vial de 0,5 y 1 gr.

Cefoxitina Cefoxitina, mefoxitin. Frasco - ampolla de 1 y 2 gr.
Cefpirone Cefrom. Frasco de 0.5, 1 y 2 gr.
Cefpodoxime Orelox. Comprimidos de 100 mg.

Frasco de granulado/susp. 100 ml. (sabor a banana)

Cefrozil Procef. Tabletas 500 mg.

Suspensión de 250 mg/5ml.

Cefradina Aceclin, veracef. Cápsulas de 250 y 500 mg.

Suspensión 125 y 250 mg/5ml.

Tabletas de 1 gr.

Frasco - ampolla de 0.25, 0.5 y 1 gr.

Ceftazidime Fortum. Frasco - ampolla de 500 y 1000 mg.
Ceftibuten Cedax. Tabletas de 400 mg.

Suspensión de 36 mg/5ml. (1)

Ceftriaxone Ceftriaxona, cetrival, Rocephin, tricefi. Frasco - ampolla de 0.5 y 1 gr.

Frasco - vial de 1 y 2 gr

Cefuroxime Seudacin, zinacef, zinnat. Tabletas de 250 y 500 mg.

Suspensión de 125 mg/5ml.

Ampollas de 750 mg.

(1) En U.S.A., hay suspensión de 180 mg/5ml. (sabor a cereza). Es estable 14 días después de reconstituida almacenada en el refrigerador.

FARMACOCINÉTICA DE LAS CEFALOSPORINAS

    En cuanto a su farmacocinética (Tabla 3), todas las cefalosporinas a excepción de la cefalexina, cefadroxilo, cefradina, locararbef, cefaclor, cefuroxime axetil, cefprozil, cefixime, cefpodoxima proxetil, ceftibuten y cefdinir, deben ser administradas parenteralmente porque tienen una pobre absorción oral y no alcanzan concentraciones sistémicas y urinarias adecuadas para el tratamiento. Estos antibióticos difunden bien a la mayor parte de los tejidos y líquidos corporales, incluso líquido pleural, ascítico y tejido prostático; también atraviesan la placenta y pasan a la leche materna. Ellas alcanzan altas concentraciones en líquido pericárdico y sinovial; la penetración en humor vítreo es pobre, pero en humor acuoso se obtienen buenas concentraciones después de una administración sistémica de cefalosporinas de tercera generación. Cefapirina y cefamandol alcanzan niveles elevados en tejido óseo. Las concentraciones en bilis son usualmente altas; las máximas son las obtenidas después de la administración del cefoperazone y el cefpiramide.

    La biotransformación de las cefalosporinas por el huésped no es clínicamente importante y su eliminación ocurre a través de la vía renal por secreción tubular y/o filtración glomerular y puede alcanzar valores de 200 a 2000 mg/ml, y se recupera entre un 55 – 90% de las dosis administradas en las primeras horas. En caso de insuficiencia renal debe ajustarse la dosis o espaciar los intervalos de dosificación. Los agentes bloqueadores de los túbulos (por ejemplo, probenecid) pueden aumentar sustancialmente los valores séricos, porque retardan la secreción tubular de la mayoría de las cefalosporinas, pero no del moxalactam. Cefoperazone y cefpiramide que son las excepciones porque éstas se excretan por la bilis en las heces y es por eso que son frecuentemente utilizadas en pacientes con insuficiencia renal. La hiperbilirrubinemia induce un incremento en la excreción urinaria, lo cual conlleva a una reducción en la excreción biliar. Aquellas cefalosporinas que contienen grupos acetilo en la posición R (cefalotina, cefapirina y cefotaxime) son desacetiladas en el hígado y sus metabolitos son biológicamente menos activos que los compuestos madre. Los metabolitos desacetilados son también excretados por vía renal.

USOS TERAPÉUTICOS DE LAS CEFALOSPORINAS

    En cuanto a sus usos terapéuticos estos son muy variados (Tabla 4); son efectivas tanto para el tratamiento y profilaxis de infecciones producidas por bacterias sensibles a su efecto antibacteriano. Pueden ser usadas como alternativa para las penicilinas en una variedad de infecciones en pacientes que no pueden recibir penicilinas. Estas infecciones incluyen aquellas causadas por Staphylococcus y Streptococcus. Las cefalosporinas han demostrado una mayor eficacia comparadas con las penicilinas en la erradicación del Streptococcus Beta-hemolítico del grupo A y son menos frecuentemente administradas a los pacientes portadores. En infecciones faríngeas por Streptococcus Beta-hemolítico del grupo A previas no tratadas, las cefalosporinas se ha visto que producen una alta tasa de cura bacteriológica, la cual oscila entre el 5-22%; después de un tratamiento fallido con penicilina(9,10,11,12).

    Las cefalosporinas de primera generación se emplean de forma segura y efectiva en la profilaxis de intervenciones quirúrgicas, ya sea durante o después de la cirugía. Una dosis única de cefazolina justo antes de la cirugía es la profilaxis recomendada para procedimientos en los cuales la flora de la piel son los probables patógenos implicados. Dependiendo de su vida media y la duración de la operación se empleará uno u otro fármaco. Los que poseen una corta vida media -cefapirina, cefalotina- se eliminan de los tejidos en aproximadamente dos horas y aquellos que tienen una vida media más larga -cefazolina- se eliminan como en seis horas. Se recomienda que la primera dosis sea administrada más o menos 30 minutos antes de la incisión de la piel (excepto en las cesáreas en que la primera dosis se debe administrar inmediatamente después de ligar el cordón umbilical). Si la intervención dura más de dos horas, se debe administrar una segunda dosis, si la cefalosporina que se usó es de acción corta se administrará una tercera dosis 4 a 6 horas después.

    Las cefalosporinas, con o sin la adición de un aminoglicósido, son consideradas como los agentes terapéuticos en infecciones severas causadas por Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Providencia, Serratia y especies de Haemophilus.

    Las de primera generación deben ser empleadas para el tratamiento o la prevención de infecciones por microorganismos gram-positivos y particularmente como profilácticos en intervenciones quirúrgicas de colocación de prótesis óseas y osteo-articulares. Asimismo, ha sido reportado que el uso de cefazolina es de gran utilidad en emergencias ginecológicas (cesárea)(25).

    Las cefalosporinas de segunda generación se deben utilizar para el tratamiento o prevención de infecciones por gérmenes gram-negativos, especialmente las producidas por Enterobacteriaceae, debido a que son activas en altos porcentajes y a que estos gérmenes habitualmente son resistentes a las primeras cefalosporinas. Existen diferencias entre cefalosporinas de esta generación. Cefoxitina es muy activa contra B. fragilis por lo que se usa en el tratamiento o profilaxis de sepsis intraabdominales. Cefamandol tiene mayor actividad contra H. influenzae. Cefuroxime al igual que algunas cefalosporinas de tercera generación es excelente para el tratamiento de neumonías adquiridas en la comunidad, por ejemplo, aquellas causadas por Streptococcus pneumoniae (incluyendo las cepas resistentes a penicilinas), H. Influenzae. Cetoxitina y cefotetan tienen buena actividad para las terapias combinadas bajo ciertas condiciones(13).

    Las cefalosporinas de tercera generación cubren enterobacterias poco habituales (Citrobacter, Providencia) e inhiben a las más comunes a concentraciones mucho más bajas. Son eficaces sobre un 50-75% de especies de Psedomonas aeruginosa pero no deben ser usadas solas en el tratamiento de infecciones producidas por estos microorganismos, debido a la rápida presentación de resistencia.

    Las infecciones por Pseudomonas aeruginosa pueden ser tratadas eficazmente con una terapia combinada entre una cefalosporina de tercera generación (ejemplo: ceftazidime) y una fluoroquinolona o un aminoglicósido, pero se ha visto en estudios realizados que el mejor efecto sinérgico se obtiene empleando un aminoglicósido y una cefalosporina de tercera generación(14,15,16).

    Se ha observado que los niños hospitalizados tienen una alta frecuencia de colonización fecal por bacilos gram-negativos resistentes a cefalosporinas de tercera generación, pero no se ha encontrado hasta ahora una asociación significativa entre el uso de estos antibióticos o la prolongada hospitalización con las nacientes bacterias resistentes(7), por lo que la principal utilización de las cefalosporinas de tercera generación debería reservarse para el tratamiento de infecciones hospitalarias por Enterobacteriaceae poco habituales a infecciones en pacientes con inmuno-deficiencias(17).

    Para todas las formas de blenorragia, el Ceftriaxone es actualmente la terapia de elección(18) salvo en aquellas áreas geográficas donde se conozca que las bacterias son sensibles a penicilina. El Cefixime a resultado muy útil en el tratamiento de bronquitis y otitis media; está indicada en exacerbaciones agudas de bronquitis crónica, faringitis, tonsilitis e infecciones del tracto urinario, debido a que resulta más activo contra infecciones por H. influenzae, M. catarrhalis y Streptococcus pneumoniae, que otras cefalosporinas. No resulta activo contra neumococos penicilino-resistentes.

    Cefotaxime o Ceftriaxone son drogas corrientemente usadas en el tratamiento de meningitis en adultos inmunocompetentes, niños mayores de 3 meses (previamente identificado el agente causal), por su actividad antimicrobiana, buena penetración en Sistema Nervioso Central, y gran eficacia de éxito clínico. Ellos son efectivos en el tratamiento de meningitis causada por H. influenzae, Streptococcus pneumoniae sensible, Neisseria meningitidis y enterobacterias(19).

    Ceftazidime más un aminoglicósido es el tratamiento de elección para meningitis por Pseudomonas. Sin embargo, las cefalosporinas de tercera generación carecen de actividad contra L. monocytogenes y neumococos resistentes a penicilina, las cuales son también causantes de meningitis.

    Cefotaxime, ceftriazones y ceftizoxime son utilizados excelentemente en el tratamiento de neumonías adquiridas en la comunidad. Cefoperazone y ceftriaxone son usadas efectivamente en el tratamiento de fiebre tifoidea y este último o el cefotaxime son el tratamiento de elección para diversas formas de enfermedad de Lyme tardía.

    Las cefalosporinas de tercera generación son una buena alternativa para infecciones no comunes y especialmente en salmonelosis del S.N.C., en vista que la resistencia de este género a las drogas clásicas ha ido en aumento.

    Si se requiere la combinación con otro antibiótico, por ejemplo un aminoglicósido, es preferible sustituir la cefalosporina por una penicilina como Carbenicilina, Ticarcilina, Piperacilina o Mezlocilina, ya que esta combinación es menos nefrotóxica.

    Las infecciones nosocomiales son frecuentemente causadas por microorganismos que son resistentes a la mayoría de los agentes comunes, tales como: algunas de las cefalosporinas, ampicilina y algunas de las penicilinas antipseudomonas y aminoglicósidos. Las cefalosporinas de tercera generación y el imipenen han sido usados en el tratamiento de estas situaciones, pero la emergencia de Beta-lactamasas inducidas tanto cromosomalmente como las mediadas por plásmidos, ha extendido el número de gérmenes nosocomiales resistentes, especialmente los bacilos gram-negativos, por lo que su uso se ha visto también limitado. Las cefalosporinas de cuarta generación aquí han jugado un papel muy importante porque han sido utilizadas con éxito en el tratamiento de las infecciones nosocomiales resistentes a otros antibióticos.

    Los pacientes severamente neutropénicos tienen que ser tratados cuidadosamente, ya sea con una cefalosporina de tercera generación más un aminoglicósido y en pacientes seleccionados pueden ser tratados con una cefalosporina antipseudomonas sin un aminoglicósido, pero hay que estar pendiente de la emergencia de cepas resistentes a la monoterapia.

Tabla 3: FARMACOCINÉTICA DE LAS CEFALOSPORINAS

Nombre

Dosis

Vida Media (min)

Niveles en plasma (mg/ml) *

Bd (%)

UP (%)

Adultos

Niños

Cefalotina

0.5-1 gr c/4-6 hr. 80-160 mg/kg/d c/4-6 hr.

30-40

6-21

20-30

70

Cefazolina

1-2 gr TID 20 mg/kg/d TID

120

64

0

80-84

Cefalexina (1)

1-4 gr QID 25-50 mg/kg/d c/6-12 hr

50

8-30

Alta

20

Cefradina (1)

2-4 gr c/4 hr IM-IV 25-50 mg/kg/d QID, IV, IM, VO

18-46

16-86

>90

<15

Cefadroxilo (1)

1-2 gr BID 30-50 mg/kg/d BID

60-90

15

Elevada

20

Cefamandol

0.5-1 gr c/4-8 hr 50-100 mg/kg/d c/4-8 hr (En infecciones severas 150 mg/kg/d)

30-60

13-25

-

56-78

Cefoxitina

1-2 gr c/4-6 hr 80-100 mg/kg/d TID o QID

40

60-80

Buena

-

Ceftriaxone

1-2 gr qd Gonorrea DU 125 mg IM 50-75 mg/kg/d qd o BID (100 mg/kg/d para meningitis)

500

43-75

0

90-95

Cefixime

400 mg qd ó 200 BID 8 mg/kg/d qd o BID

180-240

35

40-50

-

Ceftibuten (1)

400 mg qd 9 mg/kg/d qd

120

20

75-90

<25

Cefdinir

600 mg qd ó 300 mg BID 14 mg/kg/d qd ó 7 mg/kg/d BID

102

-

20-25

>70

Cefuroxime

750-1500 mg IV/CM TID 250-500 mg TID 250-500 mg/kg/d BID VO 50-100 mg/kg/d IV c/6-8 hr

80

80-100

buena

-

Cefaclor (1)

250-500 mg TID 20-40 mg/kg/d BID o TID

30-60

7-13

50

25

Locacarbef (1)

200-400 mg BID 15-30 mg/kg/d BID

60

10

Media

-

Cefprozil

250-500 mg qd o BID 15 mg/ kg/ dosis BID

90

10

90

-

Cefonocid

1-2 gr qd

-

240

200-250

-

-

Cefotetan

1-2 gr BID

-

180

60-80

-

-

Ceftazidime

1 gr IV/IM ó 2 gr IV c/8-12 hr 30-50 mg/kg/d TID

120

100-120

Alta

Baja

Cefotaxime

1-2 gr c/6-8 hr 30-50 mg/kg/d c/6-8 hr

75

13-21

100

35

Cefpodoxima axetil (1)

200-800 mg BID 10 mg/kg/d BID

150

2

Alta

-

Ceftizoxime

1-2 gr IV c/8-12 hr 50 mg/ kg/ dosis IV c/6-8 hr

100

80-100

Alta

-

Cefoperazone

2-4 gr BID -

120

150

Alta

-

Moxalactam

500-200 mg/kg/d c/6-12 hr -

120

6-100

-

-

Cefepime

0.5-2 gr BID -

120

126-193

>80

-

Después de la administración de 1 gr. IV / IM.

Bd: biodisponibilidad

(1) Basado en 0.5 g dosis oral.

Tabla 4: AGENTES ESPECÍFICOS

Droga

Comentarios

Cefalotina

Muy dolorosa cuando se usa la vía IM. Por ser la composición cefalotina sódica, esta trae 2 mEq Na/gr(28).

Cefazolina

Se ha ensayado la terapia tópica a través de microesferas que liberan cefazolina para prevenir infecciones, ya sea por Staphylococcus sensibles o resistentes a meticilina en piel en aquellas personas que tengan un alto riesgo de desarrollar infecciones post-operatorias sistémicas con esta misma cefalosporina donde se ha asociado bacterias resistentes al antibiótico(29).

Cefalexina

 

Cefradina

Penetra bien huesos y corazón. Contiene arginina. Su uso en neonatos puede aumentar la insulinemia y provocar hipoglicemias.

Cefadroxilo

Es el análogo parahidroxi de la cefalexina. Potencia los efectos de los anticoagulantes orales.

Cefamandol

H. influenzae que sean productores de beta-lactamasas mediadas por plásmidos son resistentes. Puede ser usado como profilaxis de endocarditis pero una vez instalada la patología si el germen es productor de penicilinasas se produce hidrólisis de la droga, lo cual limita mucho su acción antibacteriana.

Cefoxitina

Resistente a algunos bacilos gram-negativos productores de beta-lactamasas. Mas activo que otros agentes de 1era ó 2da generación (excepto cefotetan) contra anaerobios, especialmente B. fragilis.

Cefuroxime

Concentración en L.C.R. 10% de la plasmática por lo que sirve para meningitis por H. influenzae, N. meningitidis y S. Pneumoniae.

Cefaclor

Activo contra H. Influenzae, M. catarrhalis, aunque algunas bacterias productoras de beta-lactamasas pueden ser resistentes.

Loracarbef

Se usa el doble de la dosis para O.M.A. en niños. Es tan efectivo como el cefaclor y la amoxicilina/clavulonato en el tratamiento de infecciones respiratorias(30).

Cefprozil

Se usa la mitad de la dosis en faringitis en niños. Excelente alternativa para sinusitis, tonsilitis, infecciones respiratorias bajas, infecciones en piel y partes blandas(17).

Cefonicid

Tiene actividad in vitro similar al cefamandol.

Cefotetan

Buena actividad contra B. fragilis. Un poco más activa que la cefoxitina contra aerobios gram-negativos.

Ceftazidime

Aunque el cefotaxime y el cefuroxime pueden ser usados para el tratamiento de laberintitis supurativa, el ceftazidime se considera el agente de 1era línea para la prevención y cura de laberintitis meningogénica y de la laberintitis como complicación de la O.M.A. o crónica por ser la que alcanza mayor concentración perilinfática(31).

Cefotaxime

La dosis pediátrica es de 50 mg/kg cada 6-8 hr y para el adulto es de 1 gr TID, actualmente se esta tratando de crear un proceso de estandarización de dosis para que aquellos niños con un peso mayor de 20 kg reciban la dosis adulta en infecciones leves a moderadas, ya que se ha visto que es una dosificación que resulta efectiva como en el adulto en términos de concentraciones inhibitorias bacterianas(32).

Ceftriaxone

Una sola dosis IM tiene la misma eficacia que 10 días de tratamiento oral con TMP/SMX para la O:M:A:(33)

Un gramo qid IV es tan efectivo como la terapia estándar IV para las infecciones respiratorias bajas(34).

Inyecciones intra-abscesos de ceftriaxone han resultado ser más efectivas en el tratamiento de abscesos pélvicos por gonococos que la administración sistémica del mismo, ya que, muchas veces no alcanza las concentraciones terapéuticas adecuadas(35).

En la cirugía de mama el ceftriaxone resulta más efectivo que el ceftazidime en la prevención de infecciones post-operatorias(36).

Resulta terapéuticamente equivalente a la cefazolina en la prevención de infección post-operatoria después de una cirugía vascular periférica(37).

Ceftibuten

Penetra bien los tejidos y fluidos del tracto respiratorio superior e inferior por lo que puede ser utilizado eficazmente en infecciones en este sistema(39).

Una dosis diaria es tan efectiva para el tratamiento de exacerbaciones bacterianas agudas de bronquitis crónica como la ciprofloxacina oral, la claritromizina, cefaclor, cefuroxime axetil o la amoxicilina/clavulonato; actúa tan bien en la sinusitis aguda como la amoxicilina/clavulonato o como el cefaclor en neumonía. Ha resultado efectivo en el tratamiento de I.U no complicadas en mujeres aunque no ha sido aprobado para este uso por la F.D.A.(40).

Cefdinir

Un régimen de tratamiento de 5 días con cefdinir 7mg/kg/d BID resulta tan efectivo como la penicilina V 10 mg/kg dosis diaria por 10 días para lograr la cura clínica de faringitis por S. pyogenes en niños y el porcentaje de erradicación con cefdinir es de 90% mientras que con la penicilina V es de 72%(41).

Cefpodoxima

Igual actividad que el cefexime pero es un poco más activo contra S. aureus.

Ceftizoxime

Espectro de acción in vitro similar al cefotaxime.

Cefoperazone

Es más activo que el moxalactam y el cefotaxime contra P. Aeruginosa.

Moxalactam

Interfiere en la hemostasia en un alto porcentaje, por lo que su uso clínico no se recomienda.

Cefepime

Es uno de los primeros agentes usados para el manejo de infección por P. aeruginosa y se ha visto que resulta más efectivo cuando se administra en forma de infusión continua, ya que se optimiza la actividad bactericida por maximizar el tiempo donde la concentración de antibiótico permanece sobre la concentración mínima inhibitoria de la síntesis de la pared bacteriana(42).

EFECTOS ADVERSOS DE LAS CEFALOSPORINAS

    Los efectos secundarios que se pueden observar con las cefalosporinas son principalmente las reacciones de hipersensibilidad, las cuales son muy parecidas a las producidas por las penicilinas, y esto puede que este relacionado con la estructura Beta-lactámica que comparten estos dos grupos de antibióticos. Aproximadamente ocurren en un 2% de los pacientes y entre las reacciones inmediatas se encuentran la anafilaxis, la urticaria y el broncoespasmo; las reacciones tardías incluyen dermatitis, lesiones de la mucosa oral, fiebre y erupciones cutáneas. Lo más común es que se presente una erupción maculopapular, habitualmente durante el tratamiento, la cual puede en ciertas ocasiones acompañarse de fiebre y eosinofilia.

    En vista de la similitud estructural que presentan los antibióticos Beta-lactámicos, se ha observado a través de estudios inmunológicos que existe un 10 a 20% de pacientes alérgicos a penicilinas que pueden presentar reacción cruzada con cefalosporinas(20,6), pero la frecuencia es mucho menor, de solo un 1%; sin embargo, como no se cuenta con pruebas cutáneas que permitan predecir la existencia de alergia a las cefalosporinas hay que ser muy cuidadoso con la administración de éstas a los pacientes que han tenido reacción inmediata grave a la penicilina. Pueden producir reacciones locales en la zona de la inyección intramuscular, además de flebitis y tromboflebitis (1%) cuando se utiliza la vía intravenosa.

    Puede aparecer náuseas, vómitos, dolor abdominal (3%), diarrea inespecífica o por Cl. difficile con los preparados orales. Las cefalosporinas parenterales que se excretan con la bilis causan diarrea en un 2% de los casos; la ceftriaxona puede producir la aparición de barro biliar.

    Los pacientes que reciben grandes dosis de estos antibióticos pueden presentar una reacción de Coombs positiva y aunque la hemólisis no suele asociarse con este fenómeno, ésta se ha reportado en algunas oportunidades, particularmente con el ceftriaxone(21). Las cefalosporinas tienden a producir en raras ocasiones depresión de la médula ósea, caracterizada por granulocitopenia.

    Aquellas que poseen un radical metiltiotetrazol en posición 3 (cefamandol, cefmetazole, cefoperazone, cefotetan y moxolactam) pueden producir intolerancia al alcohol etílico (tipo disulfiram) incluso 72 horas después de suspender el tratamiento. Cuando el alcohol se ingiere antes que el fármaco, no se produce este efecto. Se han descrito alteraciones de la coagulación por bloqueo de la síntesis de protrombina y de otros factores dependientes de la vitamina K, además de alteraciones de la función plaquetaria (disminuyen el efecto del ADP), tras el empleo de dosis altas de cefalosporinas, así como leucopenias, trombocitopenias, neutropenias, disminución de hemoglobina y hematocrito, anemias hemolíticas (con Test de Coombs positivo) en pacientes con déficit de glucosa -6- fosfato deshidrogenasa, ancianos, desnutridos, pacientes con insuficiencia renal y pacientes obstétricas, sobre todo con moxalactam y también se ha visto con cefotetan(17), por lo que es necesario determinar periódicamente el tiempo de protrombina y/o administrar profilácticamente vitamina K en dichos pacientes.

    Durante el tratamiento con estos antibióticos se pueden producir superinfecciones por gérmenes resistentes a su acción antibacteriana como Pseudomonas, Enterococcus faecalis y Candida. A altas dosis y en presencia de insuficiencia renal pueden producirse encefalopatía y convulsiones (excepcional).

    Las cefalosporinas son consideradas agentes nefrotóxicos potenciales. Con la cefaloridina se ha visto que se produce necrosis tubular renal cuando se administra dosis diarias mayores de 4 g. Otras cefalosporinas son mucho menos tóxicas y rara vez ocasionan toxicidad renal significativa en las dosis recomendadas para cada una de ellas. Se han reportado algunos casos de necrosis tubular aguda con dosis altas de cefalotina y nefrotoxicidad con dosis usuales (8 a 12 g/día) en pacientes con enfermedad renal preexistente o cuando se asocia a un aminoglicósido o en pacientes mayores de 60 años. Pueden además producir aumentos ligeros y transitorios de transaminasas y fosfatasas alcalinas, sobre todo el moxalactam(6,22).

    Hay que tomar precauciones en el uso de la ceftriaxone, principalmente en niños, ya que se ha asociado una correlación entre ésta, nefrolitiasis y pseudolitiasis biliar(26,27). En estos casos, pacientes que reciban altas dosis de ceftriaxone y desarrollen dolor abdominal, debe considerarse un cambio en la terapia antimicrobiana.

PRECAUCIONES EN EL USO DE LAS CEFALOSPORINAS

Alergias

    Pueden producirse reacciones alérgicas hacia este medicamento. Hay que tomar en cuenta que personas alérgicas a la penicilina pueden ser alérgicas a cefalosporinas porque estructuralmente son semejantes.

Diabetes

    Algunas cefalosporinas pueden causar resultados falsos positivos en las pruebas de azúcar en orina para la diabetes. Estos pacientes deben acudir a su médico para ver si es necesario ajustar la medicación o la dieta.

Fenilcetonuria

    La suspensión oral de cefprozil contiene fenilalanina. Personas con fenilcetonuria deben consultar al médico antes de tomar su medicina.

Embarazo

    Las mujeres embarazadas o que presumen estarlo deben referírselo al médico antes de comenzar a tomar cefalosporinas porque sus efectos sobre el feto no han sido comprobados, aunque no se han descrito que tengan efectos teratogénicos.

Lactancia materna

    Las cefalosporinas pueden pasar a la leche materna y pueden verse afectados los niños que se encuentran lactando. Por tal motivo, si la madre debe tomar el antibiótico debe parar la lactancia hasta que el tratamiento termine.

Otras condiciones médicas

    Antes de usar cefalosporinas, las personas que presenten alguno de estos problemas médicos deben indicárselo al médico para tomar las precauciones que sean necesarias.

• Historia de problemas estomacales e intestinales, especialmente colitis, deben ser prevenidos ya que en algunos casos estos medicamentos pueden producirlos.

• Problemas renales, la dosis de cefalosporinas probablemente necesiten ser disminuidas.

• Problemas de sangrado, las cefalosporinas pueden incrementar la probabilidad de sangrado en personas con este antecedente.

• Enfermedades del hígado, la dosis de cefalosporinas que se excretan por la bilis probablemente deban ser disminuidas(23).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

    Las cefalosporinas pueden interactuar con diferentes fármacos, por ejemplo, si se administran conjuntamente con otros Beta-lactámicos pueden resultar antagónicos mientras que si se asocian con aminoglicósidos tienen una acción sinérgica, pero son incompatibles en la misma solución.

    Los anticonceptivos orales disminuyen su efecto cuando son tomados administrados con cefalosporinas por lo que debe adicionarse otro método anticonceptivo mientras dure el tratamiento con el antimicrobiano. Como algunas cefalosporinas pueden causar diarrea y hay que tener en cuenta la diarrea medicamentosa, se puede estar en presencia de una colitis pseudomembranosa y está contraindicado el uso de difenoxilato-atropina (Lomotil®).

    Su efecto nefrotóxico se potencia al ser asociadas con diuréticos potentes, como furosemida o ácido etacrínico y también si se están administrando junto con Probenecid o Fenilbutazona, ya que tienen que competir con éstos por la secreción a nivel de los túbulos renales. El Probenecid también puede prolongar la vida media biológica del medicamento al interferir con su eliminación renal. Las que se unen a proteínas plasmáticas pueden desplazar o ser desplazadas por otros fármacos como sulfamidas, oxifenbutazona, fenilbutazona, sulfonilureas, dicumarínicos y pentotal sódico, por lo que estos casos se deben ajustar la dosis para evitar que se produzcan efectos tóxicos.

    La neurotoxicidad se presenta con el uso de cefalosporinas en pacientes con insuficiencia renal. Presentan sinergismo con la fosfomicina y son antagónicos con Rifampicina, Cloranfenicol y Tetraciclinas. Combinar cefalosporinas con cierto tipo de medicamentos puede aumentar el riesgo de sangrado, ya que producen alteraciones de la coagulación sanguínea o de la agregación plaquetaria. Entre las drogas que tienen este efecto cuando se toman con cefalosporinas se encuentran; los anticoagulantes orales como la warfarina porque aumentan su efecto farmacológico y esto se refleja en un aumento del tiempo de protrombina, los medicamentos que reducen la viscosidad sanguínea, como la pentoxifilina y los anticonvulsionantes como el ácido valproico(23).

    La determinación de creatinina por el método de Jaffe es interferida por el uso de Cefoxitina, Cefalotina y Ceforanida, dando falsos positivos en un alto porcentaje. Las cefalosporinas pueden modificar las pruebas de laboratorio causando falsos positivos en la determinación de glucosuria mediante pruebas de reducción de sulfato de cobre. La interferencia sólo se produce cuando la concentración urinaria de la cefalosporina es superior a 600 mg/l. En general, estos valores sólo se alcanzan durante las primeras 4 horas después de la administración.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Castellanos A, Rodríguez N, García R, et al: Antibióticos. Bol. Hosp. Niños; 1996; 32(3): 11-30.        [ Links ]

2. Baldo BA. Penicillins and cephalosporins as allergens – structural aspects of recognition and cross – reactions. Clin Exp Allergy; 1999; 29 (6): 744-9.        [ Links ]

3. Jawetz E. Penicilinas y cefalosporinas (Katzung, B. Editor). En: Farmacología Básica y Clínica. 6ª edición. Editorial El Manual Moderno, S.A de C.V. México 1996; 829-843.        [ Links ]

4. Velasco J, Gutierrez S, Fernández FJ, et al. Exogenous methionine increases levels of mRNAs transcribed from cephalosporin biosynthetic pathway, in Acremonium chrysogenum. J Bacteriol; 1994; 176 (4): 985-91.        [ Links ]

5. Ishida Y, Miyazaki S, Yamaguchi K, et al. In vitro and in vivo activity of DQ 2556, a new cephalosporin. Chemotherapy; 1995; 41(1): 5-13.        [ Links ]

6. Mandell G, Petri W. Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas y otros antibióticos beta-lactámicos. En: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica (Molinoff, P y Ruddon, R. Eds). 9ª Edición. McGraw-Hill Interamericana. 1996; 1141-1156.        [ Links ]

7. Degnan R. Antibiotics. RN. 1997; 60(10): 49-53.        [ Links ]

8. Neu HC. The new beta-lactamase-stable cephalosporins. Ann Intern Med; 1982; 97: 408-11.        [ Links ]

9. Ross-Flanigan N. Cephalosporins. Gale Encyclopedia of Medicine, Edition 1. 1999; 623-4.        [ Links ]

10. Pocket Pharmacopoeia. The 1999 Tarascon. Tarascon Publishing. USA. p 16-9.        [ Links ]

11. Barnett ED, Teele DW, Klein JO, et al. Comparison of Ceftriaxone and Trimethoprim – sulfamethoxazole for acute otitis media. Greater Boston Otitis Media Study Group. Pediatrics. 1997; 99(1): 23-8.        [ Links ]

12. De Klerk GJ, Van Steijn JH, Lobatto S, et al. A randomised, multicentre study of ceftriaxone versus standard therapy in the treatment of lower respiratory tract infections, int. J Antimicrob Agents. 1999; 12(2): 121-7.        [ Links ]

13. Krumpe P, Lin CC, Radwanski E, et al. The penetration of ceftibuten into the respiratory tract. Journal Announcement. 1999; 116(2): 369-74.        [ Links ]

14. Harvey RA, Champe PC, et al. Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology. J.B. Lippincott Company. Philadelphia. 1992; 279-81.        [ Links ]

15. Mayer I, Nagy E. Investigation of the synergic effects of aminoglycoside-fluoroquinolone and third-generation cephalosporin combinations against clinical isolates of Pseudomonas sp. Journal Announcement. 1999; 43(5): 651-7.        [ Links ]

16. Tessier PR, Nicolav DP, Onyeji, et al. Pharmacodynamics of intermitt -and continous- infusion cefepime alone and in combination with once daily tobramycin against Pseudomonas aeruginosa in an in vitro infection model. Chemotherapy. 1999; 45(4): 284-295.        [ Links ]

17. Pichichero ME. Group A streptococcal tonsillopharyngitis: cost-effective diagnosis and treatment. Ann Emerg Med; 1995; 25(3): 404-6.        [ Links ]

18. Albrecht HA, Beskid G, Christenson JG, et al. Dual - action cephalosporins incorporating a 3’ - tertiary - amine - linked quinolone. J Med Chem. 1994; 37(3): 400-7.        [ Links ]

19. Bal C. Increasing antimicrobial resistance in STDs and the need for surveillance: Neisseria gonorrhoeae as a model. Immunol Med Microbiol; 1999; 24(4): 447-53.        [ Links ]

20. Jawetz E, Melnick J, adelberg E, et al. Microbiología Médica. 13va edición. Editorial Manual Moderno. México. 1990; 161-3.        [ Links ]

21. Landesman SH, Corrado MS, Shah PM, et al. Past and current roles for cephalosporin antibiotics in treatment of meningitis. Am J. Med; 1981; 71: 693-703.        [ Links ]

22. Tierney LM, McPhee SJ, Papadakis MA. Current, Medical Diagnosis ant Treatment. 37th edition. Appleton and Lange, USA. 1998; 1413-17.        [ Links ]

23. Gainer RB 2nd. Cefprozil, a new cephalosporin: its use in various clinical trials. South Med J. 1995; 88(3): 338-46.        [ Links ]

24. Marchetti B. In vitro activity of ceftazidime, cepepime and imipenem on 1,005 Pseudomonas aeruginosa clinical isolated either susceptible or resistant to beta-lactams. Chemotherapy. 2000; 46(4): 229-234.        [ Links ]

25. Rouzzi A, Khalifa B, Al-Hamdan H and Bondagji N. The routine use of cefazolin in cesarean section. Int. J Gynaecol. Obstet. 2000; 69(2): 107-112.        [ Links ]

26. De Moor R, Egberts A, Schroder C. Ceftriaxone-associated nephrolithiasis and biliary pseudolithiasis. Eur. J. pediatr. 1999; 158(12): 975-977.        [ Links ]

27. Papadopoulou F, Efremidis S, Karyda S, Badouraki M, Karatza E, Panteliadis C, Malaka K. Incidence of ceftriaxone-associated gallbladder pseudolithiasis. Acta Paediatr. 1999; 88(12): 1352-1355.        [ Links ]

28. Garratty G, Leger RM, Arndt PA. Severe inmune hemolytic anemia associated with prophylactic use of cefotetan in obstetric and gynecologic procedures. Am J Obstet Gynecol. 1999; 181(1): 103-4.        [ Links ]

29. Koga K, Murakami M, Kawashima S. Effects of fatty acid glycerol esters on intestinal absorptive and secretory transport of ceftibuten. Biol. Pharm Bull; 1999; 22(4): 402-6.        [ Links ]

30. Rosenfeld E, Shaughnessy AF, Weart W, et al. When to use the newer beta-lactam antibiotics. Patient Care. 1995; 29(14): 119-32.        [ Links ]

31. Ou MC, Ng HT, Tzeng CR. Sonographically guided intralesional antobiotic inyection for treatment of a recalcitrant pelvicabscess: a case report. J Obstet Gynaecd Res. 1999; 25(3): 205-7.        [ Links ]

32. Raeissi SD, Li J, Hidalgo IJ. The role of an alpha-aminogroup on H+-dependent transepithelial transport of cephalosporins in Caco-2 cells. Journal Announcement. 1999; 51(1): 35-40.        [ Links ]

33. Babálová M, Blahová J, Hupková M, et al. Peroral preparations of cephalosporin antibiotics. Cas Lek Cesk. 1994; 133(1): 22-4.        [ Links ]

34. Tomita T, Takamo M, Yasuhara M, et al. Transport of oral cephalosporins bu the H+ / dipeptide contrasporter and distribution of the transport activity in isolated rabbit intestinal epithelial cells. J Pharmacol Exp ther; 1995; 272(1): 63-9.        [ Links ]

35. Maraspin V, Lotric-Furlan S, Strle F. Ceftriaxone associated hemolysis. Journal Announcement. 1999; 111(9): 368-70.        [ Links ]

36. Rodríguez WJ, Khan W, Sait T, et al: Cefixime vs. cefaclorin the treatment of acute otitis media in children: A randomized, comparative study. Pediatr Infect Dis J. 1993; 12: 70-74.        [ Links ]

37. Sun AH, Parnes LS, Freeman DJ. Comparative perilymph permeability of cephalosporins and its significance in the treatment and prevention of suppurative labyrinthitis. Ann Otol Thinol Laryngol. 1996; 105(1): 54-7.        [ Links ]

38. Que YA, Entenza JM, Francioli P, et al. The impact of penicillinase on cefamandole treatment and prophylaxis of experimental endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Infect Dis; 1998; 177(1): 146-54.        [ Links ]

39. Berkowitz FE, Metchock B. Third generation cephalosporin – resistant gram-negative bacilli in the feces of hospitalized children. Jama. 1995; 14: 97-100.        [ Links ]

40. Krumpe P, Lin CC, Radwanski E, et al: The penetration of ceftibuten into the respiratory tract. Journal Announcement. 1999; 116(2): 369-74.        [ Links ]

41. Thomas R, Alvino P, Cortino GR, et al. Long-acting vs. short acting cephalosporins al preoperative prophylaxis in breast surgery: A randomized double-blind trial involving 1.766 patients. Chemotherapy. 1999; 45(3): 217-23.        [ Links ]

42. Ross CB, Wheeler WG 2nd, Jones MJ, et al. Ceftriaxone vs. Cefazolin in peripheral arterial operations: a randomized, prospective trial. South Med J. 1997; 90(1): 16-22.        [ Links ]